Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

Рис. 15. Эпигенетическая модификация (метилирование цитозина) влияет на уровень транскрипции гена

Замечательно, что состояние метилирования наследуемо: раз возникнув, оно может передаваться от материнской клетки дочерним на протяжении многих поколений. Клетки разных тканей нашего тела имеют характерный профиль эпигенетических модиификаций ДНК, который во многом определяет набор генов, транскрибируемых в той, или другой ткани (рис. 15). Внешние условия могут изменять профиль эпигенетических модификаций и таким образом влиять на активность генов. В частности, эпигенетические модификации накапливаются в течение жизни. Изучая возрастные изменения эпигенетических модификаций ученые пытаются создавать эпигенетические часы. Считается, что такие часы могут определять биологический возраст человека, который может не совпадать с возрастом, определенным по дате рождения. Некоторые биохакеры верят, что вещества, которые изменяют уровень эпигенетических модификаций, обращают биологические часы вспять, а значит, способствуют омоложению организма. К сожалению, убедительных научных данных о том, что изменение уровня эпигенетических модификаций способно замедлить или даже повернуть вспять процесс старения, не существует.

В относительно простых безъядерных клетках бактерий и архей находится лишь одна, обычно замкнутая в кольцо, молекула ДНК. Длина такой молекулы, как правило, составляет несколько миллионов пар оснований. Перед делением клетки эта молекула реплицируется, и каждая из копий попадает в дочернюю клетку. В ядрах более сложно устроенных эукариотических клеток находится не одна, а несколько молекул ДНК. Почти наверняка каждый слышал хоть раз в жизни про хромосомы. Одна хромосома содержит в себе одну линейную молекулу ДНК. В клетках излюбленного объекта биологов – мухи дрозофилы – 8 хромосом, а значит, 8 линейных молекул ДНК. В клетках здорового человека 46 хромосом, то есть 46 линейных молекул ДНК. Гены распределены по линейным молекулам ДНК, образующим хромосомы, подобно бусинам на нитке (рис. 16).

Геном – это совокупность всей генетической информации, которая есть в клетке того или иного организма. Размер генома человека превышает 6 миллиардов пар оснований. Для сравнения: книги, которые мы воспринимаем как очень большие, содержат лишь несколько миллионов букв. Так что объем информации, содержащийся в нашем геноме, в тысячи раз превышает тот, который содержится в привычных нам книгах, по крайней мере, с точки зрения длины текста. Геном содержит инструкции, необходимые для построения и поддержания организма, в нашем случае – человека. Геном человека представлен 46 линейными молекулами ДНК, каждая из которых соответствует одной из хромосом. Чем длиннее последовательность молекулы ДНК, образующей хромосому, тем более длинной выглядит хромосома при микроскопии делящихся клеток. У человека хромосома номер 1 – самая длинная, а номер 21 – самая короткая. Длина первой хромосомы составляет около 249 миллионов пар оснований, а двадцать первой – 48 миллионов пар. Если молекулы ДНК, составляющие хромосомы одной человеческой клетки, выпрямить и поставить в одну линию, то длина этой состоящей из 46 кусков линии превысит 180 сантиметров. И эти ультратонкие длинные нити умещаются в крохотный объем ядра каждой клетки!

Репликация ДНК – очень точный, но все же не безошибочный процесс. Ошибки возникают, когда фермент ДНК-зависимая ДНК-полимераза двигается по матрице ДНК и «вставляет» неправильную, некомплементарную букву-основание, например А напротив C в новую цепочку. Так как обе цепочки родительской ДНК используются как матрицы для синтеза дочерних цепей независимо друг от друга, то ошибки в дочерних цепях будут разные. С точки зрения генетики изменения относительно исходной последовательности ДНК родительской клетки являются наследуемыми мутациями. Они будут передаваться потомству дочерних клеток, при делении которых, естественно, будут возникать новые мутации за счет ошибок копирования их ДНК. Вслед за медицинскими генетиками мы будем использовать термин «генетические варианты» при обсуждении мутаций человека.

Тот факт, что процесс копирования ДНК не абсолютно точен, позволяет нам по-новому взглянуть на наш собственный геном, который возникает после слияния генетической информации наших родителей в оплодотворенной яйцеклетке. Эта исходная информация многократно копируется: сначала в ходе внутриутробного развития, а затем в течение всей жизни. Из-за ошибок копирования геном каждой из триллионов клеток, образующих тело взрослого человека, оказывается уникальным за счет генетических вариантов, возникших не только при образовании этой клетки, но и всех ее предшественников.

Кроме огромного ядерного генома, геном человека включает кольцевые молекулы ДНК, которые находятся в митохондриях. В одной митохондрии находится несколько сот почти одинаковых кольцевых молекул длиной около 17 тысяч пар оснований. Перед делением клетки эти молекулы копируются и распределяются в митохондрии дочерних клеток. Митохондрии и содержащаяся в них ДНК передаются по материнской линии – через яйцеклетки.

Чем длиннее хромосома, тем больше генов она содержит. Короткая мужская половая хромосома Y содержит около 100 генов, кодирующих белки, а самая длинная первая хромосома – более 3000. Удивительно, но 20 тысяч генов человека составляют менее 2 % нашего генома.

Остальные 98 % генома в основном состоят из различных высокоповторяющихся последовательностей, большинство из которых не кодируют белки. Получается, что если наш геном – это поваренная книга, то рецепты-гены в ней плавают в океане повторяющихся некодирующих последовательностей, из генетических текстов которых не удастся приготовить ничего путного.

Фрэнсис Крик, один из авторов модели двойной спирали, предложил для таких последовательностей термин «мусорная ДНК». У многих людей этот термин вызывает неприятие. Представьте себе, что инструкция для создания автомобиля на 98 % состоит из бессмысленного текста. Тяжело допустить, что рецепт такого совершенного, с точки зрения многих, создания, как человек, оформлен настолько по-разгильдяйски. Тем не менее факт остается фактом – с ним нужно смириться или искать скрытые функции у 98 % нашей ДНК. Бактериальные геномы устроены гораздо «разумнее»: они почти полностью состоят из генов, а количество некодирующих последовательностей в них минимально (рис. 18).

От 3 до 5 % нашего генома составляют короткие повторы (STR, их также называют микросателлитными повторами или микросателлитами). Эти разбросанные по всему геному последовательности длиной 2–12 оснований следуют друг за другом тандемно, повторяясь десятки, сотни и даже тысячи раз подряд. Количество повторов различается у разных людей и может использоваться для идентификации личности в криминалистике или для определения родства. Причина высокой индивидуальной изменчивости STR заключается именно в их повторяемости. Представьте, что вы