Тайный язык жизни. Диалог с ученым о генах, геномах и наследственности - Константин Северинов

расположенную перед началом гена (ее называют «промотором»), зависит сколько копий РНК будет произведено с того или другого гена в единицу времени. Другими словами, одни гены работают (экспрессируются) сильно, а другие – слабо. В результате количество белков, закодированных разными генами, может очень сильно различаться (рис. 13). Например, каждая красная клетка крови (эритроцит) содержит сотни миллионов идентичных молекул белка гемоглобина, а в клетках большинства других тканей его нет вовсе.

Некоторые гены (их называют «гены домашнего хозяйства») транскрибируются во всех клетках нашего тела. К таким генам относятся, в частности, гены ДНК- и РНК-полимераз, ведь все клетки должны «уметь» реплицировать ДНК с помощью ДНК-полимеразы и транскрибировать какие-то гены с помощью РНК-полимеразы. Многие гены транскрибируются лишь в клетках определенных тканей или органов нашего тела. Именно за счет избирательной транскрипции клетки в разных тканях нашего организма оказываются разными по свойствам и функциям, несмотря на то что набор генов во всех клетках тела одинаковый.

Итак, центральная догма молекулярной биологии укладывается в простой набор тезисов:

Аналогия с поваренной книгой не способна вполне передать то, что ежесекундно происходит в клетках нашего тела. Например, ДНК-зависимая ДНК-полимераза – продукт одного из генетических рецептов. При этом она сама копирует книгу, в которой записано, как ее «приготовить». С обычными поваренными книгами такого не происходит. Многочисленные белковые компоненты рибосомы также закодированы в ДНК. Их гены должны быть транскрибированы, образовавшиеся матричные РНК – транслированы рибосомами, а полученные белки – стать частью рибосом, которые будут транслировать различные матричные РНК, включая… матричные РНК генов, кодирующих белки рибосом!

Центральная догма позволяет нам лучше понять процессы, происходящие при развитии многоклеточного организма, например человека, из оплодотворенной яйцеклетки. В результате серии последовательных циклов репликации ДНК и делений оплодотворенной яйцеклетки количество клеток увеличивается, но в каждой клетке оказывается тот же набор генов, что и в исходной оплодотворенной яйцеклетке. Клетки начинают образовывать ткани и отличаться друг от друга не потому, что у них разная генетическая информация, а потому, что в разных клетках работают, включаются или выключаются разные гены. Клетки одной и той же ткани похожи друг на друга потому, что в них транскрибируется один и тот же набор генов и синтезируются одни и те же белки, которые придают этим клеткам необходимые свойства. Тут же возникает новый вопрос: как, почему и откуда клетки знают, что в них должны работать именно эти гены, а не какие-то другие? Точного ответа на этот вопрос мы не знаем, но у ученых есть гипотезы о том, как это может происходить, и многие из этих гипотез подтверждаются в экспериментах.

Центральная догма за время своего существования претерпела ряд модификаций.

Во-первых, оказалось, что существуют ферменты РНК-зависимые ДНК-полимеразы (их еще называют обратными транскриптазами), способные синтезировать цепочку ДНК по матрице РНК. Гены РНК-зависимых ДНК-полимераз есть у ретровирусов. Самым известным ретровирусом является вирус иммунодефицита человека. Генетическая информация ретровирусов хранится в виде РНК, а не ДНК, но внутри зараженной клетки закодированная вирусом обратная транскриптаза делает из вирусной РНК ДНК-копию. Получившаяся молекула вирусной ДНК случайным образом встраивается в ДНК зараженной клетки. Происходит это следующим образом: в месте встраивания клеточная ДНК разрывается, в место разрыва помещается вирусная ДНК, а затем места соединения вирусной и клеточной ДНК сшиваются. Все это происходит за счет действия специальных ферментов. Встроенная вирусная ДНК ведет себя как обычный участок клеточной ДНК: с нее синтезируются вирусная РНK и белки. В конце концов образуется большое количество вирусного потомства: новых вирусных частиц, внутри которых находится инфекционная вирусная РНК. Вирусное потомство из зараженной клетки выходит наружу и заражает новые клетки.

Во-вторых, оказалось, что большинство генов животных и растений, в отличие от генов бактерий, прерывисты. Это означает, что кодирующие участки ДНК, называемые экзонами, разделены некодирующими участками – их называют интронами. Количество интронов в некоторых генах исчисляется десятками, и суммарно они могут составлять бо́льшую часть длины гена. После транскрипции прерывистых генов возникают молекулы РНК, содержащие лишние участки, которые удаляются в процессе сплайсинга (по-английски «splicing» – процесс сращивания, например кусков веревки или провода). Кодирующие участки РНК, экзоны, соединяются вместе, и образуется молекула матричной РНК, кодирующая целый белок, а вырезанные интроны разбираются до отдельных оснований, которые затем повторно используются в транскрипции (рис. 14).

В-третьих, некоторые вирусы используют усеченную версию центральной догмы. Их геномы состоят не из ДНК, а из РНК, как у ретровирусов. Но в отличие от ретровирусов, в зараженных клетках не образуется ДНК-копия вирусной РНК. Вместо этого вирусная РНК копируется (реплицируется) напрямую с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы, продукта одного из вирусных генов. Очевидно, что таким вирусам транскрипция не требуется, так как их гены состоят из РНК и могут сразу использоваться рибосомами для синтеза вирусных белков.

Рис. 14. Матричная РНК до (сверху) и после (снизу) сплайсинга

Наконец, оказалось, что у всех живых существ есть гены, которые не кодируют белки. С таких генов считываются комплементарные молекулы РНК, которые самостоятельно выполняют в клетке те или иные функции. Такие РНК играют важную роль в трансляции, в частности, являются основой рибосом.

Несмотря на эти и ряд других деталей, главное положение центральной догмы об однонаправленности процесса переноса хранящейся в нуклеиновых кислотах генетической информации к белкам согласно правилам генетического кода осталось незыблемым.

Уровень работы генов в разных клетках многоклеточного организма может меняться за счет эпигенетических (т. е., «надгенетических») модификаций. Их называют так потому, что они влияют на активность генов без изменения последовательности оснований ДНК, т. е., без «генетики». Чтобы представить себе, как работают эпигенетические модификации, вернемся к аналогии гена как рецепта в поваренной книге. Кроме собственно напечатанного текста в такой книге могут быть карандашные пометки, которые уточняют или дополняют рецепт, а значит, и конечное блюдо. В клетках в качестве таких пометок используется химическая модификация – присоединение метильной группы в определенные положения оснований ДНК. Ответственны за метилирование специальные ферменты. Метилирование изменяет форму молекул букв-оснований и поэтому влияет на то, как фермент транскрипции РНК-полимераза связывается с